Para entender el presente hay que volver a esa semana. En la Conferencia Internacional de la Asociación del Alzheimer celebrada en Londres, los científicos presentaron una serie de resultados que reorientan décadas de investigación hacia un blanco que, hasta ahora, había resistido todos los intentos: la proteína tau.
La historia del Alzheimer había sido, durante la mayor parte de los últimos decenios, la historia del amiloide. Las placas que esta proteína forma fuera de las células neuronales se convirtieron en el objetivo principal de la industria farmacéutica, y con cierta justicia: hoy existen dos tratamientos antiamiloide aprobados. Pero la memoria y las funciones cognitivas suelen deteriorarse, según los especialistas, solo cuando tau —otra proteína— empieza a acumularse también en el cerebro. Los ovillos anómalos de tau se asocian directamente con los síntomas que definen la enfermedad.
El problema es que tau actúa dentro de las células, no fuera de ellas como el amiloide. Eso la hace mucho más difícil de atacar con anticuerpos convencionales. La compañía de biotecnología Biogen presentó en Londres los primeros resultados de diranersen, un fármaco que bloquea la producción de tau desde su origen mediante un enfoque génico: se adhiere a las instrucciones genéticas que las células usan para fabricar la proteína e impide que esta se produzca.
El ensayo incluyó a 416 personas con Alzheimer, asignadas aleatoriamente a recibir una de tres dosis distintas de diranersen o un placebo, administrado dos veces al año mediante punción lumbar directamente en el líquido cefalorraquídeo. Los resultados, tras 18 meses, fueron notables: quienes recibieron el fármaco presentaron entre un 50% y un 65% menos de tau en el cerebro, medido por escáneres PET, en comparación con el grupo placebo. Y esa reducción tuvo correlato clínico: el deterioro cognitivo se frenó hasta un 50% en ciertas pruebas que miden memoria, razonamiento y orientación.
Un detalle llamó la atención de los investigadores: los participantes tratados con la dosis más alta no mostraron mayor mejoría que los tratados con la más baja. Todos se beneficiaron, independientemente de la dosis.
«Este es el primer ensayo que demuestra una reducción real de tau», afirmó el doctor Lawren VandeVrede, profesor asistente de neurología en el UCSF Memory and Aging Center y uno de los investigadores principales del estudio. «Otros ensayos habían mostrado una reducción en la tasa de acumulación, pero no una disminución del tau ya presente en el cerebro. Y, lo que es importante, vimos beneficio clínico al lograrlo.»
El respaldo científico llega también desde los orígenes de esta línea de investigación. El doctor Lennart Mucke, director del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas y profesor de neurología y neurociencia en la Universidad de California en San Francisco, publicó el estudio pionero en ratones que mostró por primera vez el potencial de reducir tau para frenar la progresión del Alzheimer. «Es muy gratificante para mí, por supuesto», declaró Mucke sobre los resultados. «Bastantes colegas se preguntaban si la reducción global de tau sería bien tolerada. Nuestros estudios en animales siempre sugirieron que incluso una reducción parcial es beneficiosa. Y este ensayo de Biogen claramente muestra que también parece ser el caso en humanos.»
Mucke sostiene además que, si los procesos de enfermedad propios del Alzheimer comienzan a manifestarse, tau se convierte en un facilitador de la patología, no en un componente necesario para la arquitectura neuronal sana —posición que otros investigadores cuestionan—. El debate, reconoce, debe continuar. Pero la lección práctica del ensayo es clara: reducir tau importa.
Biogen ha anunciado que planea realizar estudios adicionales para confirmar los efectos de diranersen. Si esos resultados se sostienen, VandeVerde imagina un futuro en el que el fármaco se use junto con un tratamiento antiamiloide. «Si frenas algo con un fármaco y luego puedes frenarlo de nuevo con otro, terminas con algo que puede parecerse a la estabilización», señaló. «Y eso sería un logro enorme en el mundo del Alzheimer.»
Para que ese escenario sea posible, los médicos necesitarán herramientas de medición precisas. En esa dirección apunta otro hallazgo presentado en la misma conferencia: investigadores de Mass General Brigham y Harvard Medical School publicaron en JAMA un estudio con más de 2.700 personas cognitivamente sanas, en el que los niveles en sangre de una forma de tau llamada ptau217 permitieron identificar a quienes tenían mayor riesgo de deterioro cognitivo acelerado hasta diez años antes de que aparecieran los síntomas.
Los detalles cuentan la historia. Durante décadas, la investigación sobre el Alzheimer apostó casi en exclusiva por el amiloide; la industria invirtió miles de millones y los resultados, aunque reales, fueron modestos —una reducción del deterioro de alrededor del 30% en el mejor de los casos—. Lo que los datos de Londres sugieren es que la enfermedad tiene al menos dos palancas biológicas, y que actuar sobre ambas podría acercar a la medicina a algo que hoy parece lejano: no solo frenar el Alzheimer, sino estabilizarlo. Para los pacientes y sus familias, esa diferencia no es semántica. Es todo.
